從“紅曲風波”認識軟毛青霉酸、桔青霉素和紅曲色素
軟(ruan)毛青霉素及(ji)相關青霉菌毒素
近期，日本著(zhu)名(ming)藥(yao)企小林制藥(yao)被推上了風口浪尖，部分消費者在(zai)服用該公司含有紅曲(qu)成分的保(bao)(bao)健(jian)品(pin)后(hou)，出現腎臟等方面的健(jian)康問(wen)題(ti)，導致小林制藥(yao)已撤回(hui)(hui)8種紅曲(qu)保(bao)(bao)健(jian)品(pin)作為功能性標識(shi)食品(pin)的備(bei)案(an)，其中(zhong)3種商品(pin)已經召回(hui)(hui)。
圖(tu)片(pian)圖(tu)片(pian)來源：財(cai)經(jing)網
一(yi)般情況下(xia)，紅曲類保(bao)健食(shi)品(pin)會檢(jian)測(ce)是否含有(you)已知的真菌毒素—桔(jie)青霉素。小林(lin)制藥表示，他(ta)們選(xuan)擇的紅曲菌不攜(xie)帶能產生(sheng)桔(jie)青霉素的基因，在原材料測(ce)試報告中也的確沒有(you)檢(jian)測(ce)到桔(jie)青霉素。
3月29日，小林制藥公司(si)向日本厚生勞動省報告，其(qi)紅曲產品中導(dao)致問題的(de)(de)成(cheng)分(fen)可能(neng)為“軟毛(mao)青(qing)(qing)霉(mei)酸(suan)(suan)（Puberulic acid）”。軟毛(mao)青(qing)(qing)霉(mei)酸(suan)(suan)是在發酵過程中由青(qing)(qing)霉(mei)菌(jun)產生的(de)(de)天然毒素(su)。據(ju)文獻(xian)報道，從青(qing)(qing)霉(mei)菌(jun)發酵液中已分(fen)離出軟毛(mao)青(qing)(qing)霉(mei)酸(suan)(suan)（Puberulic acid）、密擠(ji)青(qing)(qing)霉(mei)酸(suan)(suan)（Stipitatic acid）及其(qi)三種類(lei)似物Viticolins A–C等環庚三烯酚酮類(lei)（Tropolone）毒素(su)。
青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌(jun)毒素具有(you)耐高(gao)溫和侵害實質器官(guan)的(de)特性(xing)，加熱(re)烹調(diao)也很(hen)難使其毒性(xing)減弱。目前，有(you)關(guan)軟毛(mao)(mao)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)酸等青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌(jun)毒素導致的(de)腎臟毒性(xing)報道較少，仍需進(jin)行相關(guan)研(yan)究。由于紅(hong)曲(qu)菌(jun)在(zai)發(fa)酵過程中并不能(neng)產生軟毛(mao)(mao)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)素，有(you)專(zhuan)家推測(ce)小林制藥的(de)紅(hong)曲(qu)產品可能(neng)因為原(yuan)料受到(dao)了青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌(jun)的(de)污染而產生了軟毛(mao)(mao)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)酸，但具體原(yuan)因還(huan)需后續的(de)調(diao)查確認。相信該事件的(de)發(fa)生將(jiang)(jiang)進(jin)一步促(cu)進(jin)紅(hong)曲(qu)類(lei)食品檢測(ce)的(de)加強，相關(guan)檢測(ce)標(biao)準將(jiang)(jiang)在(zai)不遠的(de)將(jiang)(jiang)來應運(yun)而生。
紅(hong)曲及其用途(tu)
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紅(hong)(hong)曲也叫紅(hong)(hong)曲紅(hong)(hong)、紅(hong)(hong)曲霉、紅(hong)(hong)曲米，其作為(wei)一種天(tian)然發酵(jiao)產物，成分復雜，包括多種具有(you)(you)生物活性的(de)物質。紅(hong)(hong)曲可應用于制藥、釀酒、食品著色等方(fang)面(mian)(mian)，具有(you)(you)悠久的(de)歷史和公認的(de)保健價值，特別是在降血脂(zhi)、降膽(dan)固醇(chun)方(fang)面(mian)(mian)具有(you)(you)積極效果。
目前，國內生產(chan)的紅曲主要有(you)三類，分別(bie)是(shi)釀酒紅曲、色素紅曲和功能紅曲。
?釀(niang)酒(jiu)(jiu)紅(hong)曲的糖化力高、酯化力強、有(you)獨(du)特的曲香，廣泛用于(yu)各(ge)種黃酒(jiu)(jiu)、白(bai)酒(jiu)(jiu)、醋、醬的釀(niang)造；
?色素紅曲的色價很高(gao)，是純天然的食(shi)(shi)品著(zhu)色劑，通(tong)常用(yong)于(yu)肉(rou)制品、腐(fu)乳等(deng)食(shi)(shi)品的著(zhu)色。
?功能紅(hong)(hong)曲(qu)是(shi)指(zhi)以(yi)大米為(wei)原(yuan)料，用(yong)純培養(yang)的(de)(de)紅(hong)(hong)曲(qu)菌(jun)發酵生成的(de)(de)莫(mo)納可林(lin)K（又(you)稱(cheng)洛伐他(ta)汀，結構式見下圖）等生物(wu)(wu)活性物(wu)(wu)質的(de)(de)紅(hong)(hong)曲(qu)，常被用(yong)作防治心血管(guan)疾病的(de)(de)保健品和藥品的(de)(de)原(yuan)材料。各大廠商包括小林(lin)制(zhi)藥已(yi)將(jiang)紅(hong)(hong)曲(qu)米類(lei)食品開(kai)發為(wei)具有(you)降血脂(zhi)、降膽固醇功能的(de)(de)保健食品。
我國對紅曲(qu)類產(chan)品的(de)使用要(yao)求
紅(hong)(hong)曲色(se)素，屬于復合色(se)素，常用紅(hong)(hong)曲添加劑為大(da)米的紅(hong)(hong)曲酶發酵(jiao)產(chan)物或其提取物，為多種天然色(se)素的混合物。目前, 已確定出化學結構(gou)的紅(hong)(hong)曲色(se)素主(zhu)要(yao)有6種，包括(kuo)黃色(se)素、橙(cheng)色(se)素和紅(hong)(hong)色(se)素，結構(gou)如(ru)下：
隨著科學(xue)認識的(de)(de)(de)不(bu)斷深入和對(dui)食(shi)(shi)(shi)品(pin)安(an)全(quan)(quan)(quan)要(yao)求的(de)(de)(de)提(ti)高(gao)，我國對(dui)紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)及(ji)其(qi)制品(pin)的(de)(de)(de)應用(yong)和管理日(ri)趨嚴(yan)格。國家食(shi)(shi)(shi)品(pin)藥品(pin)監督管理局在(zai)《關(guan)于(yu)以紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)等為原料(liao)保健食(shi)(shi)(shi)品(pin)產品(pin)申(shen)報與(yu)審評有關(guan)事項的(de)(de)(de)通知》中(zhong)規定(ding)，紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)推(tui)薦(jian)量(liang)每(mei)日(ri)暫定(ding)不(bu)超(chao)過(guo)2g，產品(pin)中(zhong)洛(luo)伐他汀(ting)應當來源于(yu)紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)，總洛(luo)伐他汀(ting)推(tui)薦(jian)量(liang)每(mei)日(ri)暫定(ding)不(bu)超(chao)過(guo)10mg，且不(bu)適宜在(zai)少年(nian)兒童、孕婦、哺乳(ru)(ru)人群使(shi)用(yong)等；《GB 2760-2024食(shi)(shi)(shi)品(pin)安(an)全(quan)(quan)(quan)國家標準 食(shi)(shi)(shi)品(pin)添加(jia)劑使(shi)用(yong)標準》紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)米及(ji)紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)紅(hong)(hong)(hong)(hong)作(zuo)為著色劑可用(yong)于(yu)腐(fu)乳(ru)(ru)、碳酸飲料(liao)、果(guo)(guo)凍、糕點、配制酒等多種食(shi)(shi)(shi)品(pin)中(zhong)，其(qi)中(zhong)風(feng)味(wei)發(fa)酵(jiao)乳(ru)(ru)中(zhong)的(de)(de)(de)最大使(shi)用(yong)量(liang)不(bu)得超(chao)過(guo)0.8g/kg，糕點中(zhong)的(de)(de)(de)使(shi)用(yong)量(liang)不(bu)得超(chao)過(guo)0.9g/kg，焙烤(kao)食(shi)(shi)(shi)品(pin)餡料(liao)及(ji)表面用(yong)掛(gua)漿不(bu)得超(chao)過(guo)1.0g/kg；另外，《GB 5009.150-2016食(shi)(shi)(shi)品(pin)安(an)全(quan)(quan)(quan)國家標準 食(shi)(shi)(shi)品(pin)中(zhong)紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)色素(su)(su)的(de)(de)(de)測定(ding)》規定(ding)了對(dui)風(feng)味(wei)發(fa)酵(jiao)乳(ru)(ru)、果(guo)(guo)醬、腐(fu)乳(ru)(ru)、干杏仁(ren)、糖(tang)果(guo)(guo)、方(fang)便面制品(pin)等食(shi)(shi)(shi)品(pin)中(zhong)紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)紅(hong)(hong)(hong)(hong)素(su)(su)、紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)素(su)(su)、紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)紅(hong)(hong)(hong)(hong)胺(an)3種紅(hong)(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)色素(su)(su)的(de)(de)(de)測定(ding)方(fang)法。
值得注意(yi)的(de)(de)是，紅曲(qu)色(se)素（又(you)稱紅曲(qu)紅）是發(fa)酵產(chan)生的(de)(de)多種(zhong)天然色(se)素的(de)(de)混合物(wu)，由于發(fa)酵工(gong)藝的(de)(de)不同(tong)，市售紅曲(qu)色(se)素所含(han)的(de)(de)色(se)素成分(fen)及其含(han)量不盡(jin)相(xiang)同(tong)，也并非上述所有(you)常見(jian)成分(fen)均可檢出(chu)。
另外，GB 5009.150-2016和SN/T 3843-2014標準中將紅曲紅胺的CAS號3627-51-8寫為126631-93-4，而后者對應的名稱為N-芴甲氧羰基-8-氨基辛酸（N-Fmoc-8-Aminooctanoic acid），對應的結構式見下圖。盡管該化合物的分子式和分子量與紅曲紅胺完全相同，導致二者在一級質譜的分子離子峰完全相同（均為[M+H]+ = 382, [M-H]- = 380），然而二者的化學結構卻差別巨大，因此其核磁譜圖和二級質譜上的碎片離子峰有顯著差別，在HPLC上的出峰時間和UV吸收也有明顯的區別。檢測人員在標準物質選擇、采購和使用中應多加注意，避免產生錯誤的檢測結果。
紅(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)在發(fa)酵過(guo)程中可(ke)能因菌株變(bian)異或污染產生桔(jie)(jie)(jie)青(qing)霉素，其(qi)有很強的(de)(de)腎臟毒性(xing)，攝入過(guo)量(liang)會(hui)導致腎損害，因此桔(jie)(jie)(jie)青(qing)霉素是(shi)紅(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)類產品(pin)(pin)必(bi)檢項。《GB 1886.181-2016食(shi)品(pin)(pin)安全(quan)國家標準 食(shi)品(pin)(pin)添加劑 紅(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)紅(hong)(hong)(hong)》中規定(ding)紅(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)紅(hong)(hong)(hong)中桔(jie)(jie)(jie)青(qing)霉素的(de)(de)限量(liang)為(wei)0.04 mg/kg。《GB 1886.66-2015食(shi)品(pin)(pin)安全(quan)國家標準 食(shi)品(pin)(pin)添加劑 紅(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)黃色(se)素》中規定(ding)紅(hong)(hong)(hong)曲(qu)(qu)黃色(se)素中桔(jie)(jie)(jie)青(qing)霉素的(de)(de)限量(liang)為(wei)1.0 mg/kg。
阿爾塔科(ke)技作為(wei)被CNAS認可(ke)的食(shi)品(pin)(pin)安(an)全(quan)檢(jian)測有機(ji)標準物質生產制造商，根據科(ke)研單位檢(jian)測熱點，快速響應，積極研發(fa)軟毛青霉酸(suan)、桔青霉素、紅曲色素及其相關產品(pin)(pin)，助力食(shi)品(pin)(pin)安(an)全(quan)檢(jian)測，為(wei)守護(hu)廣大消費者的身(shen)體(ti)健康保(bao)駕護(hu)航。
紅(hong)曲發酵過程可(ke)能產(chan)生的(de)相(xiang)關毒素標準品：
產品號 | 中文名稱 | 英文名稱 | CAS號 |
1ST188634 | 軟毛青霉酸 | Puberulic acid | 99-23-0 |
1ST188669 | 密擠青(qing)霉(mei)酸 | Stipitatic acid | 4440-39-5 |
1ST7220 | 桔霉素/桔青(qing)霉素 | Citrinin | 518-75-2 |
1ST10235 | 洛伐他汀 | Lovastatin | 75330-75-5 |
1ST2426 | 紅(hong)(hong)曲紅(hong)(hong)/紅(hong)(hong)曲色素 | Monascus red | 874807-57-5 |
1ST2459 | 紅曲素 | Monascin | 21516-68-7 |
1ST2463 | 紅曲(qu)黃(huang)素 | Ankaflavin | 50980-32-0 |
1ST2461 | 紅(hong)斑紅(hong)曲(qu)素 | Rubropunctatin | 514-67-0 |
1ST2462 | 紅曲紅素 | Monascorubrin | 13283-90-4 |
1ST2464 | 紅斑胺 | Rubropunctamine | 514-66-9 |
1ST2465 | 紅曲紅胺 | Monascorubramine | 3627-51-8 |
1ST001279 | N-芴甲氧羰基-8-氨(an)基辛(xin)酸 | N-Fmoc-8-Aminooctanoic acid | 126631-93-4 |
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